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高血压合并血脂异常的联系及防治  

2011-06-06 14:17:25|  分类: 医学养生 |  标签: |举报 |字号 订阅

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高血压病往往合并血脂异常。据报道约50%高血压病患者合并血脂异常,在高血压病的治疗过程中,多种降压药物可引起血脂异常。近年来发现血脂异常与高血压的临床综合征,例如:X综合征、家族性血脂异常综合征,在临床表现、发生机理及治疗上都要考虑有高血压与血脂异常的特点。血脂异常与高血压都是动脉粥样硬化的易患因素,可促进冠心病的发生与发展。本文拟对高血压与血脂异常的联系及防治作简单的介绍。

降压药物对血脂的影响
  近年的研究表明高血压病患者较血压正常者血胆固醇水平升高。流行病学的研究也证实血脂与血压存在相关性。降压药物对血脂的不良作用可抵消降压治疗的效益。
一、Β-受体阻滞剂
  非选择性Β-受体阻滞剂和Β1-受体阻滞剂常引起甘油三酯水平升 高和HDL-C下降,总胆固醇不受影响,升高血浆甘油三酯和VLDL可达25%,HDL-C下降10%~15%。非选择的较选择性的Β-受体阻滞剂对血脂的影响大。而有内源交感活性的Β-受体阻滞剂对血脂常无明显影响,柳苄心安Acebutolo则可产生有益作用,总胆固醇和LDL-C下降,HDL-C水平轻度升高。心得静对总胆固醇、LDL-C无明显影响。而长效Β1-受体阻滞剂Betaxolol似乎可使血甘油三酯水平下降[1]。
  研究已证实,非选择性Β-受体阻滞剂如心得安,施太可(Sotalol)兼有Ⅲ类作用,纳多洛尔和Timolol可引起甘油三酯升高和HDL-C下降。心得安可使甘油三酯分解减少,VLDL分解减少和脂蛋白脂酶活性受抑,而美多心安对脂蛋白脂酶无影响。
  脂蛋白脂肪酶(LPL)是VLDL与乳糜 粒降解的关键物质,Β1-及Β2-受体激动剂增加LPL活性和TG降解。Β-受体阻滞剂使Β-受体阻断,而Α-受体未阻断,从而抑制脂蛋白脂酶活性,VLDL和甘油三酯分解代谢受阻,导致甘油三酯浓度升高,VLDL代谢的伴随产物HDL-C下降。选择性的和有内源性交感活性的Β-受体阻滞剂较非选择性的Β1-受体阻滞剂抑制蛋白脂酶较弱。因此对甘油三酯和HDL-C的影响不如后者强,心得安还抑制胰岛素的释放,更进一步抑制脂蛋白脂酶活性,减少甘油三酯从血循环中清除。
  一些Β-受体阻滞剂可使血儿茶酚胺水平升高,导致肝脏胆固醇合成增加。另一些Β-受体阻滞剂使LCAT(卵磷脂胆固醇酰基转移酶)活性下降,也使HDL-LCAT循环受抑制,从而使HDL-C水平下降。
二、利尿剂
  利尿剂的降压效果是肯定的,目前仍作为降压治疗的首选药物之一。但是,大剂量的利尿剂的负作用如血脂紊乱、糖耐量减低、低钾低镁血症,也使其应用受到限制。各种利尿剂对血脂、脂蛋白的影响各异,并与剂量有关,大剂量(≥50mg)的噻嗪类利尿剂可引起血脂紊乱。
  研究证实,大剂量的利尿剂治疗使血胆固醇升高4%,血LDL-C升高10%,对VLDL和LDL-C影响较少。因此,噻嗪类利尿剂可使LDL-C/HDL和TC/HDL-C的比例升高,大剂量的长期的利尿剂治疗可使血脂紊乱持续达1年,甚至一些报道可达6年。多项危险因素干预试验(MRFIT)实验表明噻嗪类利尿剂治疗,5~6年后无利尿剂时,降低胆固醇的效果仍差。高血压检测和随访方案(HDFP)的研究也观察到类似结果。Framinham的结果表明利尿剂治疗导致的血脂紊乱可减低降压治疗的效果。
  至今血脂紊乱与噻嗪类利尿剂的剂量是否相关仍有矛盾之处。有文献报道大剂量噻嗪类利尿剂可引起血脂紊乱加重,也有报道不支持此结论,多中心依拉地平/利尿剂动脉粥样硬化研究(MIDAS)试验中,中等剂量的双氢克尿噻治疗一年,引起较少但有明显意义的LDL-C(3.8mg/dl)升高,HDL-C(0.8mg/dl)下降,而三年后无明显改变。
  Frcis认为长期的噻嗪类利尿剂治疗血胆固醇轻度升高是暂时的,一年治疗可恢复至原水平或以下。也有报道长期利尿剂治疗较对照组血胆固醇升高趋势下降,虽然改变较少,但临床意义不能忽视。在这些实验中双氢克尿噻的剂量大于25毫克/日。
  氯噻酮使HDL-C水平下降,所有的肾小管髓袢利尿剂均可使甘油三酯、总胆固醇和LDL-C升高,HDL-C下降,髓袢利尿剂与氨苯蝶啶合用时血脂紊乱加重。但只持续一段较短时间。
  安体舒通对血脂无明显影响,吲达帕胺对血脂的影响也是中性的,可是,有些证据表明大剂量此类利尿剂也对血脂有负性作用。
  利尿剂导致血脂紊乱的机制可能与肝脏产生增多、胰岛素敏感性下降有关。噻嗪类利尿剂对血脂的影响可能与性别有关,如绝经后妇女用氯噻酮可使总胆固醇和LDL-C升高,与男性结果一致,而绝经前妇女并无此改变,因此,认为女性激素可能有保护作用,也观察到雌激素可使肝脏LDL结合位点增多,刺激肝脏对乳糜颗粒的摄取。
三、Α1-受体阻滞剂
  Α1-受体阻滞剂可有效降压,提高胰岛素敏感性和改善血脂。Kirkendel等证实临床剂量的哌唑嗪治疗8周可使胆固醇轻度并有明显意义的下降。Leren也证实哌唑嗪治疗可使VLDL-C和LDL-C下降,而HDL-C水平升高,轻度高血压治疗研究(TOMHS)研究表明Doxazosin使总胆固醇、LDL-C、甘油三酯和胰岛素下降并较其它类降压药显著。哌唑嗪降低LDL-C水平较其它Α1-受体阻滞剂明显。其它Α1-受体阻滞剂尤其是Doxazosin,其次是Terazosin均有类似的效果。研究表明短效和长效Α1-受体阻滞剂治疗均有效。
  Α1-受体阻滞剂改变血脂的几种机理可能与Α1-受体阻滞剂改善血脂有关。哌唑嗪治疗使脂蛋白脂酶活性增加,VLDL分解代谢增加,因而甘油三酯下降。对HDL代谢的影响认为与LCAT和NCEH(中性胆固醇酯水解酶)活性的改变有关。哌唑嗪使HDL-C升高可能与载脂蛋白A水平有关,但未被完全证实。Bricker证实哌唑嗪抑制磷酸二脂酶活性,导致3"~5"AMP升高,使肝脏胆固醇代谢和脂肪酸合成下调。体外实验表明,Doxazosin使正常的纤维母细胞的LDL受体活性升高。Leren等证实用高浓度Doxazosin孵育表皮纤维母细胞,LDL分解代谢增加。因此认为Α1-受体阻滞剂可能通过LDL清除增加使血胆固醇水平下降。
四、钙通道阻滞剂
  Kasiske等的汇萃分析表明钙离子拮抗剂对血脂代谢的影响是中性的。只有一些小样本的研究表明钙拮抗剂可改变血脂。但大多数研究并不能复制出相同的结果。Kasiske的汇萃分析显示氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平等对血脂无影响。Lehtonen等及Trost等汇总分析结果与Kasiskc等的结果相似。Trost等认为目前的钙离子拮抗剂的临床剂量对糖尿病和非糖尿病患者的血脂均无影响,30个长期实验中只有2个对血脂有影响,而且是微弱的和暂时的。只有异搏定对脂质研究(SLIP)的研究表明缓释异搏定可改善血脂。新的钙拮抗剂如monatpril是否对血脂起有益作用尚未完全证实。

  Stein等报道,异搏定(10~15Μmmol/L)使培养的猪主动脉内皮细胞、平滑肌细胞、人表皮纤维母细胞摄取和分解的LDL-C增加。因异搏定对LDL受体缺乏的病人的表皮纤维母细胞无效果,因而考虑这些效果是LDL受体上调所致。Rannathan和Jackson在培养的人表皮纤维母细胞上用异搏定或地尔硫卓使溶酶体的LDL分解受抑。因而细胞内的胆固醇浓度升高。Akiyama在Hela细胞的研究也得到证实。认为钙离子拮抗剂通过提高溶酶体内PH值从而抑制溶酶体的功能。
五、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
  ACEI对血脂代谢无不良影响,是中性的或有益的。ACEI对血压的疗效,产生的负性作用相似,对血脂的影响大多相同,对高血压病血脂正常者,ACEI不影响总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL或VLDL。TOMHS研究中,随机的有安慰剂对照的902例轻度高血压病患者用利尿剂、Α1-受体阻滞剂、Β-受体阻滞剂、钙拮抗剂或ACEI单独用药治疗12个月,显示ACEI可改善血脂,LDL-C轻度下降(-4.2mg/dl),HDL-C轻度升高(-2.6mg/dl),甘油三酯下降(-0.36mmol/L)。在有高胆固醇血症的高血压病患者中血脂的改善更明显,Costa等用开搏通治疗21例高血压病患者,6个月的治疗血胆固醇、甘油三酯分别下降18%、26%,HDL-C升高27%。中断开搏通治疗3个月,血脂又恢复原水平。有文献报道,ACEI与影响血脂的利尿剂合用,可减少利尿剂治疗时的对血脂的负作用。Sasaki等报道开搏通可改善HDL的成份,是否如此需进一步研究。
  ACEI对血脂代谢影响仍未得出满意的一致解释。ACEI可提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,改善糖耐量减低,有糖尿病或高甘油三酯血症的病人,ACEI可使甘油三酯和胆固醇下降。有人认为开搏通对血脂的影响是因胰岛素敏感性改变所致,但ACEI如何影响胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,其确切机制尚未明了。

高血压及高血脂时机体代谢的特点
  高血压及高血脂常合并存在,两者之间可能存在共同的代谢异常,高血压及高血脂也可能互相影响。科学研究已经发现,单核巨噬细胞对动脉内皮细胞的粘附增加为动脉粥样硬化发生的最早的病理生理过程,高血压及高脂血症时都存在这一改变。两者共存时更易于促进动脉粥样硬化的发生。流行病学研究证实。血压(舒张压、收缩压)与血脂确实存在相关性,是不是高胰岛素血症引起高血压、血脂代谢紊乱及糖耐量异常等还不清楚。
  高血压病、血脂代谢紊乱、糖尿病、高胰岛素血症均有胰岛素抵抗。高血压病患者中胰岛素抵抗发生率约50%,高甘油三酯血症、低HDL血症与胰岛抵抗有关,但目前认为胰岛素抵抗并不是高血压的病因,与血脂代谢紊乱的关系的机制不清。
  血脂对内皮细胞功能有直接影响,近年的研究表明正常的血管需要良好维持的内皮功能,血脂紊乱与内皮功能缺陷可能相关,氧化型LDL(OX-LDL)所致的可能性大。因为OX-LDL引起粥样硬化及内皮细胞释放氧自由基引起的氧化,OX-LDL可作用于内皮细胞,通过几种机制如减少内皮一氧化氮(EDNO)合成或释放、抑制内皮细胞受体信号传导或内膜上的EDNO的分解来实现。
  高胆固醇血症引起的内皮细胞功能紊乱可通过药物降低总胆固醇和LDL-C迅速纠正,外周的血管扩张,血压下降。降低胆固醇可通过减少LDL氧化或抗氧化剂治疗来实现,维生素C对少数高血压病患者有效。其它的抗氧化剂如Thiopronico和谷胱甘肽也似乎可降低血压。Coode等认为高血脂症引起内皮细胞功能紊乱可能是高血压病与高血脂症相关的潜在机制。

 


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