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雷云潮的博客

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日志

 
 

葛根素注射液的临床疗效与安全性评价  

2012-02-28 16:32:52|  分类: 曾用处方 |  标签: |举报 |字号 订阅

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    葛根素注射液是由豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)Ohwi.的干燥根中提取物制成的注射液,英文名 Puerarin(Pur)。化学名为4,7-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄 酮,分子量416。该药经药理实验证实有改善冠脉循环、脑循 环及周围血管微循环、降低心肌耗氧等作用,广泛运用于治 疗冠心病心纹痛、脑动脉硬化及眼底动脉缺血等。但是临床 上也有对该药引起不良反应的不少报道。现就葛根素注射液 的临床应用及不良反应作一介绍,供临床医生参考。

     临床运用

     缺血性脑血管病:

    李英秋等观察普乐林(葛根素)注 射液对老年缺血性脑血管病的疗效,对其血液粘滞性及脑血 流量变化进行治疗前后的比较,结果提示脑供血不足和脑血 管痉挛患者经普乐林治疗后血液粘稠度明显下降,脑血管扩 张,脑血液循环明显改善,脑血流量显著增加。林闽溪等观 察了葛根素脑卒中患者血栓前状态(prothrombotic state, PTS)PTS血浆中血小板α-颗粒胰蛋白(GMP-140)、血管性 假血友病因子(v-WF)、纤溶酶原激活物(t-PA)及抑制物 (PAI)治疗前后变化情况以及葛根素对其的影响。发现葛根 素可显著增加r-PA活性、抑制PAI作用。且使用葛根素治疗 后GMP-140与v-WF效治疗前有明显降低,临床上头昏、头 痛、意识障碍方面也得到改善。说明葛根素易透过血脑屏障, 可扩张脑血管、降低血黏度而改善脑组织供血,对急性脑血 管缺血性病变疗效肯定。

     冠心病心绞痛

    有人对30例心绞痛患者用葛根素 治疗,结果显示该药能明显缓解心绞痛,改善缺血心肌心电 图,降低心肌氧耗,同时提高患者血浆6-酮-PGF1α及HDL 水平.使TXB2/6-酮-PGF1α比值降低。有人以葛根素治疗 冠心病心绞痛100例,并与静滴硝酸甘油50例对照,发现近 期疗效与硝酸甘油近似,临床症状及心电图均获得显著改 善,只有3例极轻度头昏或瘙痒不良反应,勿需停药,疗效较 满意。

     心肌梗塞

    李淑梅等以葛根素注射液治疗急性心肌 梗塞(AMI)患者,并观察葛根素对AMI患者血浆内皮素 (ET)、肾素活性(RA)、血管紧张素-Ⅱ(AT-Ⅱ)的影响。结果 提示AMI患者血浆ET、RA及AT-Ⅱ活性明显高于健康对 照组,经葛根素治疗后血浆ET及、RA、AT-Ⅱ在3d内恢复 正常,较极化液治疗组疗效优越。

     病素性心肌炎

    对小儿病毒性心肌炎在常规治疗同 时加用葛根素注射液,并与不用葛根素注射液的对照组比 较,检测治疗前后心肌酶学及心功等变化。结果治疗组的心 肌代谢及心功能改善状况较对照组明显,说明葛根素可用于 治疗病毒性心肌炎。

     视网膜动脉阻塞

    对视网膜动脉阻塞患者应用葛根素 注射液治疗后,总有效率为81.2%,并对其中有68名进行了 视网膜荧光造影,可见微循环时间缩短,证明葛根素有明显 增进视力,扩大视野等作用。另外,谷氏用100%葛根素 注射液治疗机网膜动脉阻塞,总有效率为75%。

     突发性耳聋:

    有报告突聋患者应用葛根素治疗后听 力和甲皱微循环得到改善。

     慢性肺心病:魏氏用葛根素注射液加西药常规治疗 慢性肺心病急性发作40例,并与单纯常规治疗比较,血气分 析和血液流变学参数均有显著性差异,优于常规治疗组。

     不良反应

     发热

    文献共报道189例。均为连续用药,多在 运用葛根京治疗300~600mg,加人5%葡萄糖注射液250~ 500ml治疗6~12d后出现发热,有伴寒战或皮疹、肌肉酸 痛等,体温达37.8℃~40.1℃,停药后即好转并逐渐消失, 重复用药再现。报道中除1例下肢静脉栓塞、1例梅尼埃氏 病、1例肺心病、1例肾病综合症外,其名患者均为心脑血管 病,如冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、椎基底动脉缺血等 疾病。其中,金涛报道观察了70例运用葛根素注射液治疗 高血压、冠心病患者,有7例发热病例。方垒报道87例心 脑血管疾病患者中6例出现发热。张强回顾性调查了92 例使用葛根素治疗心血管疾病患者,其中18例出现发热,在 用药超过10d的人群中发生率更高,总量超过6000mg者 发热率明显升高,且男性多于女性。贸氏报道运用葛根素 治疗脑梗塞27例,其中5例发生发热。洪氏报道了120例 心脑血管病人中有10例发生发热的不良反应。吴氏报道 以葛根素治疗老年心脑血管疾病40例,其中7例发生发热 不良反应。值得一提的是程伟进等的回顾性报道,总结了 一个中心的大样本资料来集。在568例使用过葛根素的病人 中共有33例出现发热,其中除1例外其余均为心脑血管病 变患者,并统计发热与性别、年龄无关,但与疗程是正相关, 发热不良反应发生率为5.81%。

     过敏性皮疹或瘙痒

    文献共报道47例,大多 为个案报道。有的为荨麻疹,有的为斑丘疹,有的伴肌肉疼 痛、颜面或眼睑水肿,少数患者伴有寒颤发热,多在应用葛根 素数日后发生,症状逐渐加重,使用葛根素的剂量为300~ 600mg配以5%葡萄糖注射液250~500ml中,其中王氏 报道98例脑梗塞患者中有9例发生;王凤等报道共240 例患者中有4例发生不良反应,发生率为1.67%;洪氏报 道120例中有4例发生,发生率为3.33%。原发疾病主要是 心脑血管疾病加冠心病、脑梗塞及视网膜或视神经病变。

     休克

    共有6例报告,其中死亡一例。有2例情 况不详。其余5例,男3例,女2例,均为心脑血管疾病。1例 为输入后迅速发生,其余为输液3~8d发生。如邱少真报 道一66岁女性冠心病患者给予普乐林(葛根素)400mg配 250ml10%葡萄糖液治疗后第8天突发过敏性休克,出现面 色苍白、冷汗、紫绀、血压测不到等症状,经吸氧、阿拉明、多

     溶血反应

    有报道6篇共13例,表现为贫血 貌,巩膜黄染或伴浓茶色尿,外周血或骨髓象提示溶血性贫 血。也有一例一过性血红蛋白尿。已知者均为50岁以上、心 脑血管疾病患者,多在用药8~10d后发生,男性多于女性, 其中一例死亡。

     肝损害

    辛培乾等报告在以普乐林注射液治疗冠心 病心肌梗寒、心绞痛过程中,发现2例因静脉滴注普乐林注 射液致丙氨酸转氨酶增高者,经停用原药物治疗后ALT恢 复正常。

     消化道出血

    罗虹等报道1例70岁男性因脑血栓 给予葛根素注射液,再次给药后出现柏油样大便并伴高热、 寒战,停药后逐渐恢复正常。

     肾绞痛

    辛氏报道1例56岁男性患者,因心肌梗塞 给予普乐林治疗后第8d开始出现双肾区绞痛,停药后即减 轻,再次用药又出现,停药又消失。

     窦房结抑制

    周氏报道在应用葛根素治疗一75岁 男性高血压心衰患者过程中,用药400mg/d配以5%葡萄糖 第6d突然出现胸闷、心率下降,ECG提示房室结性心律,P 波消失,经阿托品注射30min后恢复窦性心律。考虑对高龄 高血压病人,尤伴心功能不全、心率减慢者应慎用,并注意静 滴速度,24h量不宜超过400mg。

     其他不良反应

    王婷等报道1例57岁男性患者,因 急性心肌梗塞给予葛根素注射液500mg加入5%预萄糖注 射液静滴,用药200ml左右时出现口周发麻、口腔内粘膜肿 胀、言语不利、呼吸困难并伴大小片状荨麻疹,诊断为喉梗 阻。停药和对症治疗后恢复。廖氏报道在使用葛根素注射 液后出现2例面部水肿。还有报告普乐林注射液在治疗2 例脑动脉硬化、高血压病及脑梗塞患者时,出现全身阵发性 颤抖,不能自制,停药、吸氧后缓解,再次用药复现。另外还有 报道9例患者用葛根素注射液后分别出现恶心、呕 吐、呼吸困难、头晕、胸闷、气短、面色潮红者。

     讨论

     葛根素注射液的临床疗效分析

    葛根素是中药葛根中 提取的主要有效成分。实验证明有扩张心脑血管、降低心 肌氧耗、改善心肌收缩功能和促进血液微循环等作用。临床 广泛用于与脑部循环有关的眼底病、内耳病及视网膜血管阻 塞、突发性耳聋等微循环障碍病的治疗,经单盲或双盲对照 研究,总有效率为70%~80%。根据上诉资料还可知,该药还 可用于冠心病、缺血性脑血管病变。不过,在资料整理中,对 心脑血管疾病治疗我们尚未发现有根据临床流行病学原理 进行的多中心、大样本、随机双盲对照的临床研究,且临床严 重不良反应的发生多在治疗心脑血管疾病时发生。故建议有 可能的话有关生产企业可进一步按照临床流行病原理作深 入临床研究,对其临床疗效的有效性与安全性作再评价。

     葛根素注射液不良反应原因分析

    注射剂的制备工艺差异 不合理的制备工艺可能使 毒性成分增加。或制备过程中提取的纯度不够,使某些大中 分子物质如多糖、鞣质等残余量超标。而这些物质进入机体 后,则可能成为抗原或半抗原物质,如反复存在,同时机体吞 噬细胞功能低下或补体成分缺陷时,形成中等大小的抗原抗 体复合物并持续存在则易致敏。这是导致中药注射剂发生不 良反应较常见的原因之一,分析葛根素注射液也存在这种状 况。在我们所收集的资料中,报道使用了某公司的音乐林注 射液发生了发热等不良反应的就有上百例。故提高中药注射 剂的质控标准,稳定提取工艺,加强质量监测是非常必要的。

     附加剂因素 在配置注射液时可按照药物性质加入适 宜附加剂。这些附加剂进入人体后也可能会和机体产生反 应,虽然我们尚未发现葛根素注射液中的丙二醇是否与某些 不良反应的发生有关,但仍需高度重视附加剂的选择、用量 及其工艺制备。

     微粒含量因素 《中国药典》对注射剂规定:澄明度 合格后静脉滴注(100ml以上)者,每1ml含10μm以上不 溶性微粒不得超过20粒;25μm以上不得超过2粒。此标准 与英美比,每1ml含10μm以上微粒数标准略低一些 (英美为≤12粒)。而注射剂微粒控制与生产时的空气、水等 环境影响有关,即使密闭输液也不一定能防止注射剂被空气 中微粒污染,故需加强GMP对洁净区环境控制标准。且 生产过程中不同原料纯度、生产设备、生产工艺、容器、管道 等差异也会造成微粒污染。另外注射器具和临床操 作的差异也可能对输液中微粒含量有影响。另据报道,在 配伍稳定性方面,中药注射剂配伍后对微粒数有影响,如灯 盏花注射剂在6种输液中6h内微粒数符合《中国药典》规 定,但配伍后微粒数增加。考察28种静脉用中药注射剂有 4种不符合《中国药典》规定,显示加入中药小针剂后微粒明 显增多。虽然未发现文献报道有关葛根素注射液微粒量的 研究,但由于微粒进入机体血管后,因其所具有的生物情性、 刺激发炎反应、刺激抗原性反应等而可能造成局部栓塞性 缺血、过敏反应、热原样反应等,不溶性微粒对机体有慢性积 累的危害,尤其对大体积、长时间注射、年老者或血管栓塞性 患者更为明显,而葛根素注射液临床运用最多的是年老的心 血管疾病患者,故仍需特别加强该注射剂的微粒数研究及其 控制措施。

     人体因素 由于患者体质、性别、年龄、病理状态等的不 同,发生不良反应的情况也会有差异。本资料中,由于该药多 用于治疗心脑血管栓塞性病变,报道葛根素注射液在治疗心 脑血管疾病时发生ADR的较多,分析这一方面是因该类病 变患者多系年老体弱者,多存在机体吞噬细胞功能低下或补 体成分缺陷,在注射剂中某些抗原成分刺激下易形成中等大 小的免疫复合物而发生超敏反应;另一方面也可能与注射剂 微粒因素对年老心脑血管病变的影响有关。故建议在使用该 药时在制剂本身达到质量控制标准的情况下,应加强对年老 体弱血管栓塞性患者血药浓度和不良反应发生的监测,以指 导临床合理用药。

     另外,本资料中多为个案或概括的资料报道,具体情况 均不充分,不是符合临床流行病学原理的临床研究,只能初 步判断报道原发病为心血管病的较多,不良反应以发热报道 最多,以及男性发生ADR例数的报道较女性多,分析是否与 男性本身前列腺素的含量高于女性有关。故建议在临床中 进一步根据循证医学方法,开展该注射剂的系统的再评价, 确保临床用药安全。

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